Biyoeşdeğerlik ve Biyoyararlanım: İlaç Güvenliği ve Etkinliğinde Temel Analizler

Günümüzde ilaç güvenliği ve etkinliği, halk sağlığını koruma ve tedavi süreçlerini optimize etme açısından kritik bir rol oynamaktadır. Bir ilacın farmakolojik etkisini tam olarak oluşturması i için, vücuttaki emilim, dağılım, metabolizma ve atılım süreçlerinin ayrıntılı bir şekilde analiz edilmesi gerekir. Bu noktada biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik kavramları, ilacın etkililiğini ve güvenliğini belirlemede temel bilimsel yaklaşımlar olarak karşımıza çıkmaktadır.

Dünya genelinde, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Avrupa İlaç Ajansı (EMA) ve Türkiye'de Tıbbi Cihaz ve İlaç Kurumu (TİTCK) gibi düzenleyici otoriteler, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik testlerini zorunlu kılarak hasta güvenliğini en üst seviyede tutmayı amaçlamaktadır. Bu nedenle, yeni geliştirilen jenerik ve diğer ilaçların ruhsatlandırma sürecinde biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik testlerinden geçmesi gerekmektedir.

Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik analizleri, ilaç geliştirme ve ruhsatlandırma süreçlerinde gerekli ve önemli analizler p olup, hastalara daha güvenli ve etkili farklı tedavi seçenekleri sunulmasını sağlamaktadır. Bu yazımızda, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik konularının temellerini, test yöntemlerini ve düzenleyici kurumların yaklaşımlarını ele alınmıştır.

Biyoyararlanım Nedir?

Biyoyararlanım, bir ilacın uygulandıktan sonra sistemik dolaşıma geçen aktif bileşen oranı ve hızı olarak tanımlanır. Bu kavram, farmasötik formülasyonun etkinliğini değerlendirmek için ilk kritik göstergedir.

İlaç biyoyararlanımı, genellikle vücuda verilen(oral veya parenteral) ilaçlar için hesaplanır ve ilacın kanda -bulunma oranı, formülasyonunun biyoyararlanım oranını belirler. Biyoyararlanım, aşağıdaki faktörlerden etkilenebilir:

• İlaçların mide ve bağırsaklarda çözünme ve emilim hızı.
• İlaçların karaciğerde ilk geçiş etkisi (first-pass effect).
• İlaçların kan dolaşımındaki proteinlere bağlanma ve dokuya geçiş oranları.
• İlaçların böbrek ve karaciğer yoluyla vücuttan uzaklaştırma oranı.

Bununla birlikte, ilaçların emilim metabolizma, dağılım ve atılım oranları ilacın formülasyonuna, uygulama yoluna ve hastanın fizyolojik durumuna bağlı olarak değişebileceği unutulmamalıdır.

Biyoyararlanım düzeyini belirlemek için çeşitli farmakokinetik parametreler kullanılır. Bunlar arasında Cmax (maksimum plazma konsantrasyonu), Tmax (maksimum konsantrasyona ulaşma süreci) ve AUC (eğri altındaki alan) gibi kavramlar bulunur.

Biyoyararlanım testi, ilaç formülasyonunun etkinliğini değerlendirmek ve doz ayarlamaları yapmak için hayati öneme sahiptir.

 Biyoeşdeğerlik Nedir?

Biyoeşdeğerlik, jenerik ilaçların referans ilaçlarla karşılaştırılmasında kullanılan bir kavramdır. Jenerik bir ilacın, orijinal (referans) ilacın biyoyararlanım profiline benzerlik göstermeoranı olarak kabul edilir., İlacın etkinlik ve güvenliğini garanti altına almak amacıyla düzenleyici kurumlar tarafından bu benzerliğin kanıtlanması, zorunlu tutulmaktadır. Biyoeşdeğerlik testleri, klinik çalışmalarla belirlenen farmakokinetik parametreler üzerinden gerçekleştirilir.

Bir ilacın jenerik versiyonunun biyoeşdeğer kabul edilmesi için, %90 güven aralığında  bu değerlerin orijinal ilaçla yaklaşık %80 ile %125 arasında olması gerekir. Yani, ilaç biraz daha hızlı ya da yavaş emilebilir, ancak etkisinde belirgin bir fark olmamalıdır. Bu sınırlar, ilacın güvenli ve etkili olmasını sağlamak için belirlenmiştir.

Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Testlerinde Kullanılan Yöntemler

Düzenleyici otoriteler, güvenilir ve etkin ilaçlar sunmak için, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik testlerinin titizlikle uygulanmasını sağlar. Yeditepe Üniversitesi Ar-Ge ve Analiz Merkezi olarak, ilaçların vücutta ne kadar emilim, dağılım, atılım gösterdiğini ve ne kadar süre vücutta kaldığını uluslararası standartlara uygun analizlerle bilimsel olarak belirliyoruz.

Peki, bu testler nasıl yapılıyor? İşte en çok kullanılan yöntemler:

Kan-ilaç düzeyi testleri (Farmakokinetik Testler)

İlacın vücuda alındıktan sonra kan dolaşımındaki miktarının değişimini görmek için yapılan testlerdir. 

• İlacın kanda en yüksek miktara ulaştığı nokta (Cmax) hesaplanır.
• İlacın kanda en yüksek miktara ulaştığı süre (Tmax) hesaplanır.
• İlacın vücutta kaldığı süre ve miktar (AUC – toplam etki süresi) incelenir.

Bu veriler, ilacın orijinaliyle benzer şekilde çalışıp çalışmadığını anlamak için kullanılır.

Sağlıklı Gönüllüler ile Gerçekleştirilen Testler ( Klinik Çalışmalar)

Bu testler, İKU kurallarına uygun olarak gönüllü bireylerde gerçekleştirilir. Gönüllüler, test ilaçlarını kullanmalarını takiben yukarıda belirtilen testler yapılır. Elde edilen veriler ışığında , ilaçların vücut içerisindeki miktarları özel farmakokinetik bilimsel yöntemlerle değerlendirilir.

Laboratuvar Ortamında Çözünme Testleri (In Vitro Testler)

Bazı ilaçlarda, insan üzerinde yapılan testler yerine laboratuvar ortamında yapılan çözünme testleri yeterli olabilir. Örneğin, su içinde kolayca çözünebilen katı ilaçlar için bu yöntem sıklıkla kullanılır. Bu testler, ilacın mideden ne kadar hızlı çözündüğünü ve vücuda ne miktarda karıştığının anlaşılmasına yardımcı olur.

Biyoeşdeğerlik İçin Karşılaştırmalı Çalışmalar

Bir ilacın, diğer ilaca biyoeşdeğer olup olmadığını anlamak için yapılan karşılaştırma çalıştmalarıdır.

• Test ilacının, referans ilaca göre  vücutta %80-%125 oranında benzerlik göstermesi gerekir.
• Test sonuçları, uluslararası sağlık otoriteleri tarafından belirlenen kurallara uygun olarak değerlendirilir.

Bu çalışmalar, ilaçların güvenli ve etkin olarak halka sunulması için gerekli ve bilimsel yöntemlerdir. 

Mevzuat Düzenleyici Kurumlar

Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik testleri, ilaçların güvenliği ve etkinliği açısından titizlikle denetlenmesi gereken süreçlerdir. Bu nedenle, dünya genelinde çeşitli düzenleyici kurumlar, bu testlerin nasıl yapılacağına dair katı kurallar koymaktadır. Türkiye’de de ilaç geliştirme sürecinde uluslararası standartlarla uyumlu düzenlemeler uygulanmaktadır.

Uluslararası Kurumlar

Biyoeşdeğerlik testleri konusunda en çok kabul gören düzenleyici otoriteler şunlardır:

• FDA (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi): ABD’de ilaç ve tıbbi cihaz gibi beşeri ürünlerin mevzuatlarının ve ruhsatlandırma süreçlerini düzenlenmesinden sorumlu kurumdur. Jenerik ilaçların biyoeşdeğer olduğunu kanıtlaması için detaylı analizler istemektedir.
• EMA (Avrupa İlaç Ajansı): Avrupa Birliği’nin ilaç ve tıbbi cihaz mevzuatlarının düzenlemesinden sorumlu olan EMA, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik başta olmak üzere beşeri tıbbi ürünlerle ilgili çalışmalar için rehber dökümanları oluşturur.
• WHO (Dünya Sağlık Örgütü): Küresel ölçekte ilaç güvenliği standartlarını belirler ve biyoeşdeğerlik testlerine dair temel kılavuzlar sunar.
• ICH (Uluslararası Uyum Konseyi):  ABD, AB, Japonya gibi Türkiye’nin de düzenleyici üye olduğu ve bir çok ülkenin de üyeliğinin olduğu, ilaç ve tıbbi cihaz gibi beşeri ürünlerle ilgili mevzuat ve süreçlerin  harmonizasyonunu sağlayan bir kuruluştur.

Bu kurumların belirlediği düzenlemeler, global ilaç pazarına giriş yapmak isteyen firmalar için bağlayıcıdır.

Türkiye’deki Düzenleyici ve Denetleyici Kurumlar

Türkiye’de ilaçların biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik testlerine uygun olup olmadığını denetleyen ana kurum T.C. Sağlık Bakanlığı’na bağlı, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK)’dır.

Türkiye’de biyoeşdeğerlik testlerine dair temel düzenlemeler şunlardır:

• Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Kılavuzu: Jenerik ilaç üreticilerinin uyması gereken esasları belirler.
• İyi Klinik Uygulamaları (İKU veya GCP) Yönetmeliği: Klinik çalışmaların uluslararası etik ilkeler çerçevesinde gerçekleştirilmesini zorunlu kılan yönetmelik ve uygulamalardır.  Yeditepe Üniversitesi Ar-Ge ve Analiz Merkezi olarak, İKU belgemize buradan ulaşabilirsiniz.
• İyi Laboratuvar Uygulamaları (İLU veya GLP) Standartları: Laboratuvar ortamında gerçekleştirilen  biyoyararlanım ve  biyoeşdeğerlik çalışmaları başta olmak üzere, tüm laboratuvar ölçümlerinin, uluslararası standartlara uygun olarak yapılmasını ve düzenlenmesini sağlayan standarttır..

Türkiye’de biyoeşdeğerlik ve biyoyararlanım testleri,   bu mevzuatlar çerçevesinde TİTCK tarafından değerlendirilir ve yönetilir..

Ruhsatlandırma Süreci

Türkiye’de beşeri tıbbi bir ürünün biyoeşdeğerlik ve biyoyararlanım klinik çalışmalarının  kabul edilme ve gerçekleştirilme süreci kısaca şu şekilde sıralanabilir:

1. Başvuru Süreci: Kişi veya kuruluşun, ilaç ruhsatı almak için TİTCK’ya başvurusu,
2. Biyoeşdeğerlik Çalışmaları: Gerekli ise, ilgili klinik çalışmaların başlatılması için onay süreci,
3. Değerlendirme ve Onay: Klinik çalışma sonuçlarının,  TİTCK ilgili birimleri tarafından değerlendirilmesi ve  raporlanması.
4. Piyasaya Sunum: Onaylanmasını takiben beşeri tıbbi ürünün klinik kullanıma sunulması.

Türkiye'de,  klinik çalışmaların ve biyoeşdeğerlik çalışmaların uluslararası standartlara uygun bir şekilde yürütülmesi için, onaylanmış ve belirli standartlara sahip klinik araştırma merkezleri büyük önem taşımaktadır.

Yeditepe Üniversitesi Ar-Ge ve Analiz Merkezi Kliniklerimiz

Yeditepe Üniversitesi, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmalarını uluslararası standartlara uygun şekilde yürüterek ilaç geliştirme süreçlerine katkıda bulunmaktadır. Klinik araştırmalar alanında güçlü bir altyapıya sahip olan Yeditepe Üniversitesi Ar-Ge ve Analiz Merkezi klinikleriyle,  yüksek kalite standartlarıyla bilimsel çalışmalara ev sahipliği yapmaktadır.

Klinik Araştırma Merkezlerimiz:

•  4 yataklı Faz-1 Merkezi (Yeditepe Üniversitesi Koşuyolu Hastanesi)
•  24 yataklı Biyoeşdeğerlik Merkezi (İstek Vakfı Acıbadem Yerleşkesi)
• Ar-Ge ve Analiz Laboratuvarı

Bu merkezlerde, Faz-1 klinik çalışmaları, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik klinik çalışmaları ve biyoanalitik analiz çalışmaları gerçekleştirilmektedir. Tüm bu çalışmalar, İyi Klinik Uygulamaları (GCP) ve İyi Laboratuvar Uygulamaları (GLP) standartlarına uygun ve Sağlık Bakanlığı onayıyla hizmet vermektedir.

Temel Hedeflerimiz:

• Türkiye’de uluslararası standartlarda klinik çalışmalar gerçekleştirmek,
• Türkiye’de ve Dünya’da İlaç geliştirme süreçlerini bilimsel ve teknik alt yapımızla güçlendirmek,
• Türkiye’yi klinik araştırmalar ve  biyoeşdeğerlik alanında lider ülkelerden biri haline getirmek.

Biyoeşdeğerlik ve Biyoyararlanım Çalışmalarının Sağlık Sektöründeki Yeri

Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik klinik çalışmaları, ilaçların güvenliği ve etkinliği açısından hayati önem taşımaktadır. Bu testler, özellikle jenerik ilaçların referans ilaçlarla aynı biyolojik etkiye sahip olup olmadığını belirlemek için uygulanmakta ve hasta güvenliğini sağlamaya yönelik yürütülmektedir.

İlaç endüstrisinde rekabetin giderek arttığı günümüzde, biyoeşdeğerlik çalışmaları ilaç firmaları için yalnızca bir regülasyon gerekliliği değil, aynı zamanda pazarda güçlü bir yer edinmenin de anahtarıdır. Bu testlerin doğru ve güvenilir bir şekilde yürütülmesi, ilaçların kalite standartlarını korurken hastaların en iyi tedaviyi almasını da garanti altına almaktadır.

Türkiye, klinik ve biyoeşdeğerlik çalışmaları konusunda giderek daha güçlü bir konuma gelmektedir. Yeditepe Üniversitesi Arge ve Analiz Merkezi bünyesindeki Faz-1 ve biyoeşdeğerlik merkezleri gibi klinik çalışma altyapıları, ülkemizde uluslararası standartlarda klinik çalışmaların yürütülmesine önemli katkılar sunmaktadır. Sağlık Bakanlığı’nın düzenlemeleri ile uyumlu olarak gerçekleştirilen bu çalışmalar, Türkiye'nin ilaç Ar-Ge süreçlerinde bölgesel ve küresel bir merkez haline gelmesine yardımcı olmaktadır.

Cumhurbaşkanlığı'nın 11. Kalkınma Planı'nda, Türkiye'nin klinik araştırmalar alanında bölgesel lider konumuna gelmesi hedeflenmektedir. Bu stratejik hedefler doğrultusunda, ruhsat öncesi klinik araştırmaların koşulsuz olarak Ar-Ge faaliyeti kapsamına alınması ve bu araştırmalara yönelik Ar-Ge desteklerinin farklılaştırılması öngörülmektedir. Ayrıca, uluslararası tanınan İyi Laboratuvar Uygulamaları (GLP) sertifikasına sahip pre-klinik araştırma merkezlerinin kurulması planlanmakta ve klinik araştırmaların önemine ilişkin kamuoyu farkındalığının artırılması hedeflenmektedir. Akademik atama ve yükselme kriterlerine klinik araştırmalarda yer almanın dahil edilmesi ve uluslararası desteklerden daha fazla yararlanılması için Türkiye’nin uluslararası görünürlüğünü artıracak ağlara üyeliklerin sağlanması da stratejik hedefler arasındadır. 

Önümüzdeki süreçte, biyoeşdeğerlik ve biyoyararlanım çalışmalarında yapay zeka, modelleme yazılımları ve dijital sağlık teknolojilerinin daha yaygın kullanılması beklenmektedir. Bu gelişmeler doğrultusunda, ilaç geliştirme süreçleri daha hızlı ve maliyet açısından daha verimli hale getirirken, hasta güvenliği konusundaki standartları da yükselteceği değerlendirilmektedir.

Sonuç olarak, yukarıda sıraladığımız  biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik gibi klinik çalışmalar, ilaç sektöründe bilimsel doğruluk, etik uyum ve hasta sağlığı açısından kritik bir rol oynamaktadır. Yeditepe Üniversitesi Ar-Ge ve Analiz Merkezi olarak, uluslararası standartlara uygun klinik çalışmalar yürütmek suretiyle, Türkiye'nin bu alandaki yetkinliğini artırmayı ve ilaç araştırmalarında güvenilir bir referans merkezi olmayı hedefliyoruz. Türkiye’nin küresel ilaç sektöründe bu hedeflere  ulaşmasında, düzenleyici otoritelerle tam uyumlu, bilimsel açıdan güvenilir ve etik standartlara uygun çalışmalar yürütmek büyük önem taşımaktadır. Hizmetlerimiz ve süreçlerimiz hakkında bilgi almak isterseniz, bizimle iletişime geçmeniz yeterlidir.